Биохимическая фармакология - Сергеев П.В.
Год выпуска: 2010
Автор: Под редакцией П.В. Сергеева, H.Л. Шимановского
Жанр: Фармакология
Формат: DjVu
Качество: OCR
Описание: Фармакологическая наука разделяется на 3 раздела: теоретическую, экспериментальную и клиническую. При известной самостоятельности эти части тесно связаны друг с другом. История фармакологической науки отличается логичными неожиданностями. Синтезируются отдельные вещества, затем группы соединений, создаются целые направления лекарственной терапии и профилактики, такие, как радиационная фармакология, иммунофармакология, психофармакология и др. В то же время если проследить за выполнением того или другого фармакологически активного вещества, то оказывается, что синтез химического соединения — результат последовательной работы больших коллективов ученых. Роль случая при этом нивелируется.
Теоретическое обоснование разработки методов получения лекарственных веществ, экспериментальное подтверждение правильности выбранного направления исследований — залог успешного применения этих веществ в клинике.
Экспериментальная фармакология — связующее звено между теоретической и клинической фармакологией. В нем можно выделить 2 части: биохимическую (квантовую, молекулярную) и физиологическую фармакологию.
Если фармакологи-биохимики изучают природу реакций между лекарственными веществами и биомолекулами, то фармакологи-физиологи анализируют изменения функций органов и систем, вызываемые фармакологическим воздействием. Идеальным представляется сочетание в одном исследовании тех и других методических принципов. Выяснение химизма первичной фармакологической реакции по-прежнему остается главной задачей биохимической фармакологии.
При исследовании действия лекарственных веществ на молекулярном уровне возникли новые представления о первичной фармакологической реакции.
Развивая идеи нервизма И.П. Павлова, ведущие фармакологи смогли доказать возможность лекарственной регуляции физиологических и биохимических процессов на разных уровнях рефлекторной дуги, начиная с центра и кончая периферией.
С.В. Аничков (1892-1981) впервые в 1945 г. сформулировал положение, что фармакологические рецепторы должны рассматриваться как сложные биохимические системы, избирательно взаимодействующие с веществами, несущими строго определенную информацию.
В работах В.В. Закусова (1903-1986) в течение многих лет разрабатывалась синаптическая теория действия нейротропных веществ, постулаты которой постоянно подтверждаются морфологами, биохимиками, физиологами.
М. Д. Машковский (1908-2002) на основе направленного синтеза лекарственных веществ доказал, что можно добиться избирательности в регуляции процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе путем модификации молекул лекарственных веществ.
Классик отечественной фармакологии Николай Павлович Кравков (1865-1924), положивший начало многим разделам современной фармакологии, особое значение придавал изучению зависимости действия фармакологических препаратов от их химической структуры.
Н.П. Кравковым впервые была поставлена проблема чувствительности (или нечувствительности) организма к лекарственным веществам.
С проблемой чувствительности к лекарственным веществам тесно связана концепция рецептора, которая впервые была предложена немецким ученым Паулем Эрлихом (1854-1915) для объяснения возможных механизмов действия лекарственных средств. Основной постулат этой концепции заключается в том, что лекарственные вещества не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами. Эрлих использовал понятие «рецептор» для обозначения воспринимающего аппарата, под которым он понимал определенные молекулярные группы (боковые цепи) живой клеточной протоплазмы, посредничающие при поглощении не только питательных веществ, но и циркулирующих в крови микробов или их токсинов. Эрлих предполагал, что низкомолекулярные лиганды имеют два структурных детерминанта, один из которых (гаптоформный) инициирует биологический эффект. По современным представлениям, основанным на теории индуцированного соответствия и динамической структуры белков и мембран, эргоформный детерминант рассматривается не как лиганд, а как часть молекулы рецептора.
Вследствие того, что лекарственные вещества могут также связываться с различными биоструктурами, которые не обусловливают реализацию характерной для них физиологической активности, некоторые современные авторы все рецепторы делят на специфические и неспецифические. Рецепторы, обеспечивающие основное действие лекарственного вещества, называют специфическими, а рецепторы, не опосредующие это действие, — неспецифическими, или «молчащими».
До 1950-х гг. вопросы лекарственной рецепции рассматривались восновном с позиции морфологии и физиологии. Было в определенной степени предано забвению положение Эрлиха о том, что если вещество не фиксируется на рецепторе, то оно не действует.
В 1950-80-х гг., благодаря развитию радиоизотопной технологии и методов препаративной биохимии, удалось установить молекулярную природу рецепторов и на молекулярном уровне доказать гетерогенность рецепторов, ранее выявленную фармакологами и физиологами. В последующем прогресс молекулярной биологии (разработка метода полимеразной цепной реакции) позволил установить первичную структуру рецепторов, их топографию в клетке и выявить не только типы и подтипы рецепторов, но и их изменчивость у того или иного больного, а значит, приблизиться к разработке научно обоснованных принципов индивидуальной фармакотерапии на основании возможности оценки генетически детерминированных процессов фармакокинетики и фармакодинамики. Широкое распространение за последние годы получил термин «биодоступность» лекарственного вещества. Он включает транспорт лекарственного препарата в крови, проникновение через тканевые барьеры, биотрансформацию на пути его движения к молекуле-мишени. Следовательно, молекулы лекарственного вещества в процессе биотранспорта и биотрансформации могут взаимодействовать со множеством биомакромолекул, что и формирует общую реакцию организма на введенное лекарственное вещество.
Сейчас мы уже много знаем об отдельных этапах движения лекарственного вещества в организме, но многое еще остается неизвестным. Пока наши знания ограничиваются лишь представлениями о химических превращениях, но тайной все еще остается возможность энергоинформационного влияния лекарственных веществ на электромагнитные поля клетки, тем более на информационные параметры живых систем. Несмотря на отсутствие таких данных уже давно развивается гомеопатия, что требует принципиально новых подходов в методологии и мировоззрении современной науки.
При анализе реакций между лекарственными веществами и биомакромолекулами мы можем определить характер связи между ними, изучить изменения физико-химических свойств молекул, таких, например, как конформационные перестройки белков и нуклеиновых
кислот, изменяющих функции клетки. Наиболее важные из них — это проницаемость плазматических мембран, мембран субклеточных органелл, репрессия определенных оперонов в геноме клеток, индукция или ингибирование активности ферментов и др.
Исследование зависимости химического строения лекарственных веществ и их действия включает получение ряда дополнительных сведений об электронных свойствах орбит атомов лекарственных веществ, определяющих реакционную способность фармакологических соединений.
Прогресс в создании новых лекарственных веществ будет определяться как синтезом новых оригинальных соединений, так и изучением функциональной активности рецепторов лекарственных веществ, их коактиваторов и корепрессоров, подтипов рецепторов, их гетерогенности и мутаций, а также особенностей их метаболизма в разных клетках. По аналогии с такими разделами биологической науки, как квантовая биофизика и квантовая биохимия, на современном этапе развития фармакологии самостоятельно оформилась квантовая фармакология, основанная на разработке методов компьютерного моделирования новых лекарственных соединений. Исследования в этом направлении позволяют снизить количество экспериментов на лабораторных животных и ускорить процесс создания нового лекарственного средства. Только таким образом удается избежать порой бесплодных поисков в рядах дериватов какого-либо гомологического ряда и добиться значительной экономии финансирования экспериментов, так как фармакологи получат ценные сведения о реакционной способности молекулы фармакологического вещества, о характеристиках его полярных и аполярных группировок, конформации молекул, представления о стереоизометрии и т.п.
Для прогнозирования избирательного действия того или иного лекарственного вещества с рецепторами необходимо знать, какими группировками формируется силовое рецепторное поле и какими индивидуальными свойствами обладает фармакологический препарат.
Фармакологи постоянно возвращаются к выяснению тканевой чувствительности к лекарственным веществам. Действительно, остается биологической загадкой, отчего зависит избирательность действия того или иного препарата. Поэтому важным аспектом современной биохимической фармакологии является изучение распределения лекарственных веществ в организме с целью создания препаратов, имеющим избирательную тропность к патологическому очагу. Особенно перспективным это направление представляется для противоопухолевых веществ, среди которых уже появились так называемые «таргетные» (тропные к определенным молекулам-мишеням) лекарственные средства на основе моноклональных антител.
При изучении свойств любого препарата, рекомендованного в клиническую практику, особое внимание уделяют путям распределения его в организме и метаболической трансформации с выявлением ферментных систем, ответственных за модификацию их химических и биологических свойств. Знание специфики ферментативной реакции в каждом конкретном случае поможет направленно регулировать длительность действия и токсичность лекарственных веществ. Таким образом, фармакологи смогут в экспериментальных условиях прогнозировать основные свойства фармакологических препаратов и увеличивать широту их терапевтического действия. При возникновении различных патологических процессов можно в качестве веществ-микрорегуляторов использовать метаболиты, образующиеся при биохимических реакциях. Современная фармакогенетика, изучая генетические детерминанты особенностей метаболизма и рецепции лекарственных веществ, стала одним из самых важных разделов биохимической фармакологии. Знание основ геномики и протеомики позволяет по-новому рассматривать проблему терапии многих заболеваний организма. Однако знание биохимической фармакологии указывает на необходимость осторожно относиться к мнению некоторых ученых о перспективе простого лечения любого заболевания с помощью генной терапии. Гораздо перспективнее использовать природные регуляторы функции генов. Некоторые лекарственные препараты (особенно стероидной природы) могут дерепрессировать или репрессировать матричную активность хроматина. Иными словами, имеется возможность регулировать функциональное состояние определенных генов или их регуляторов и таким образом изменять синтез рибонуклеиновых кислот, несущих информацию от матрицы к аппарату клетки, синтезирующей белок. Исследуя структуру и функцию клеточного ядра, ответственного за хранение и передачу генетической информации, можно наметить новые пути регуляции его деятельности при помощи фармакологических препаратов.
В биохимической фармакологии по-прежнему доминирует принцип, сформулированный Н.П. Кравковым, что любой фармакологический эксперимент необходимо осуществлять в условиях патологии, вызванной опытным путем. Иначе можно сделать ошибочные выводы.
Сведения, полученные в эксперименте, подчас трудно экстраполировать на человека. Однако исследования взаимоотношений между лекарственными веществами и биомакромолекулами позволят приблизиться к пониманию механизмов действия лекарственных веществ.
Оглавление учебного пособия
«Биохимическая фармакология»
- Биохимические вопросы фармакодинамики
- Биохимические вопросы фармакокинетики
- Биохимическая фармакология холинергической системы
- Биохимическая фармакология адренергической системы
- Биохимическая фармакология местных анестетиков
- Биохимическая фармакология психотропных средств
- Биохимическая фармакология антагонистов кальция (блокаторов кальциевого канала)
- Биохимическая фармакология сердечных гликозидов
- Биохимическая фармакология антиаритмических средств
- Биохимическая фармакология лекарственных средств, регулирующих систему гемостаза
- Биохимическая фармакология наркотических анальгетиков (опиоидов)
- Биохимическая фармакология препаратов стероидных гормонов
- Биохимическая фармакология лекарственных средств, применяемых при лечении онкологических заболеваний
- Биохимическая фармакология бисфосфонатов — препаратов для профилактики и лечения костных осложнений при злокачественном метастазировании
- Биохимическая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения рассеянного склероза
- Биохимическая фармакология витаминов и витаминоподобных средств
- Нанотехнологии в биохимической фармакологии
Список сокращений
Список понятий и терминов, используемых в биохимической фармакологии
скачать учебное пособие: «Биохимическая фармакология»
Комментариев 1