Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение - Сергиенко В.И.

Год выпуска: 2003

Автор: Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б.

Жанр: Фармакокинетика

Формат: PDF

Качество: Отсканированные страницы

Описание: Открытия фундаментальных наук последних десятилетий коренным образом меняют представления о патогенезе заболеваний и подходы к их лечению. Практическая медицина становится менее эмпирической, основанной на статистических данных хорошо организованных клинических исследований. Появляется даже специальный термин «доказательная медицина». К сожалению, этот подход по-прежнему игнорируется при выборе индивидуальной фармакотерапии, назначении оптимальных доз лекарств, что особенно важно при использовании препаратов с низкими значениями терапевтического индекса. За редким исключением догмой остается так называемое правило «одна средняя доза для всех». Однако эта средняя доза «не годится» при лечении особых групп пациентов: новорожденных, детей, пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов в состоянии крайней тяжести, пациентов, проходящих процедуру диализа, пациентов, получающих комбинированную терапию. Становится очевидным, что далеко не все пациенты могут считаться «средними» и могут получать «средние» дозы лекарственных препаратов без ущерба для эффективности и безопасности проводимой терапии.

При назначении многих препаратов врачу приходится принимать во внимание вариацию реакций пациентов на терапию. Раньше считалось, что различия объясняются в основном индивидуальной чувствительностью или резистентностью. Исследования последних десятилетий в области фармакокинетики и фармакодинамики показали, что во многом эти различия обусловлены межиндивидуальной вариабельностью показателей процессов всасывания, распределения и элиминации лекарственных препаратов. Возраст, пол, генетические особенности пациента, его физическое состояние, наличие сопутствующих заболеваний, получаемая пациентом комплексная терапия могут оказывать влияние на протекание этих фармакокинетических процессов.

Развитие клинической фармакокинетики является кульминацией и логическим результатом достижений фармакокинетики, клинической фармакологии, токсикологии, аналитической химии и других дисциплин, связанных с разработкой новых лекарственных препаратов. Можно сказать, что клиническая фармакокинетика стала самостоятельной дисциплиной, занимающейся использованием принципов фармакокинетики и фармакодинамики для выбора эффективных и безопасных режимов дозирования препаратов.

Очевидно, что применение достаточно дорогих и особенно потенциально токсичных препаратов требует грамотной оптимизации их дозирования. В настоящее

время все большее число исследований демонстрирует преимущества индивидуализации фармакотерапии на основе терапевтического лекарственного мониторинга: снижение частоты появления и тяжести побочных эффектов, повышение эффективности и снижение стоимости терапии.

Для решения задач клинической фармакокинетики целесообразно и необходимо использовать математическое моделирование. Часто именно выбор адекватной модели, подходящего алгоритма идентификации ее параметров по имеющимся измерениям концентрации препарата, моментов времени взятия проб крови в ходе процедуры мониторинга определяют точность прогноза эффективности и безопасности терапии, а иногда и саму возможность такого прогноза. Особенности популяционного моделирования диктуют необходимость использования специальных вычислительных процедур, в частности, байесовских методов. Поэтому важной задачей является правильный выбор программного обеспечения, позволяющего на современном уровне проводить вычисления пользователям, не имеющим математической подготовки. Одной из таких программ является представленный в этой книге пакет USC*PACK для проведения фармакокинетического/фармакодинамического моделирования и индивидуализации режимов дозирования, который широко используется для решения практических и научных задач прикладной фармакокинетики во многих клиниках и университетах мира. Он применяется и в нашей стране, например, для индивидуализации дозирования по данным TЛM широко применяемых противосудорожных препаратов.

Авторы имеют многолетний опыт работы в области фармакокинетических/фармакодинамических исследований и математического моделирования, что нашло отражение в работе постоянно действующего семинара «Принципы фармакокинетики и популяционное ФК/ФД-моделирование. Оптимизация TЛM и индивидуализация фармакотерапии». Основные положения лекций, клинические примеры вошли в эту книгу наряду с общими вопросами фармакокинетики и фармакодинамики, популяционного моделирования, оптимизации дозирования. Надо сказать, что рассмотренные здесь принципы моделирования справедливы для широкого круга фармакокинетических/фармакодинамических исследований. Так, например, специальный раздел книги посвящен подробному анализу статистических процедур, применяемых в исследованиях биоэквивалентности. Таким образом, эта книга может оказаться полезной врачам, клиническим фармакологам, специалистам в области фармакокинетических/фармакодинамических исследований, а также студентам высших медицинских учебных заведений.

Содержание книги

«Прикладная фармакокинетика»

Введение в фармакокинетику

Основные фармакокинетические показатели
Различные способы введения препарата
Биодоступность
Абсорбция препарата из ЖКТ
Распределение препарата в организме. Доставка препарата к месту действия
Роль процесса связывания препарата белками плазмы в распределении препарата и достижении терапевтического эффекта
Влияние патофизиологических факторов на процесс связывания препарата белками плазмы
Кинетика метаболитов

Фармакокинетика. Основные понятия. Методы оценки основных ФК-показателей

Модельный подход
- Однокамерная модель фармакокинетики
- Двухкамерная и многокамерные модели
- Нелинейные фармакокинетические модели
- Моделирование процесса связывания препарата белками плазмы
- Перфузионные модели
- Основные математические задачи ФК-моделирования и методы их решения
- Основные модельные методы оценки ФК-параметров
Некомпартментный подход к анализу фармакокинетических данных

Основные принципы фармакодннамики

Анализ зависимостей «концентрация—эффект» и «доза—эффект». ФК/ФД-модели
- Зависимость «доза—эффект» в случае переменных дихотомического типа
- Зависимость «концентрация—эффект» для переменных непрерывного типа
Задачи, решаемые на основе ФД-моделирования
Особенности ФД-моделирования эффекта антибактериальной, противоопухолевой и противосудорожной терапии

Межиндивидуальная фармакокинетическая вариабельность. Влияние массы тела, возраста, пола, состояния организма, генетических и других факторов

Масса тела
Возраст
- Новорожденные и дети
- Пожилые пациенты
Пол
Период беременности
Генетические факторы
Патологические состояния
- Заболевания почек
- Заболевания печени
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Дисфункция щитовидной железы
- Ожоговая травма
Взаимовлияния лекарственных препаратов
- Взаимодействие препаратов на этапе всасывания в ЖКТ
- Взаимодействие препаратов на этапе распределения
- Взаимодействие препаратов на этапе элиминации
Алкоголь, курение и различные диеты

Популяционное моделирование

Различные типы ФК/ФД-исследований
Популяционная модель как способ хранения информации о поведении препарата у определенной группы пациентов и описания межиндивидуальной ФК-вариабельности
Основные методы популяционного моделирования
Сравнение возможностей параметрического
и непараметрического подходов выявлять неоднородые популяции. Результаты реального исследования и вычислительного эксперимента
Роль популяционного моделирования в решении задачи оптимизации дозирования

Терапевтический лекарственный мониторинг и индивидуализация фармакотерапии

Оптимизация процедуры TЛM. Различные стратегии TЛM
Некоторые общие вопросы фармакоэкономического обоснования применения процедуры ТЛМ и индивидуализации фармакотерапии в клинической практике
Оптимальное дозирование лекарственных препаратов
- Постановка задачи
- Практические подходы к решению задачи оптимизации фармакотерапии

Применение прикладной фармакокинетики и результатов ФК/ФД-моделирования в клинической практике

Индивидуализация терапии дигоксином и дигитоксином
- Дигоксин и дигитоксин (фармакокинетика)
- Концепция терапевтических диапазонов концентрации
- Индивидуализация терапии дигоксином
Индивидуализация дозирования противосудорожных препаратов на основе популяционного моделирования
- Общие положения
- Популяционное моделирование фармакокинетики карбамазепинов
- Популяционное моделирование фармакокинетики фенитоина
- Популяционное моделирование фармакокинетики вальпроатов
- Популяционное моделирование фармакокинетики фенобарбитала
Оптимизация антибактериальной терапии
- Фармакокинетика
- Индивидуализация режимов дозирования антибиотиков с низкими значениями терапевтических индексов