Роль биомаркеров в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом

Ефремова Л.С., Васильева Л.В.

Актуальность проблемы сочетанного течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД) обусловлена высокой распространенностью этой коморбидной патологии, частым развитием осложнений и неблагоприятным прогнозом. Патофизиологические механизмы развития ХСН и СД включают целый ряд патологических процессов: нейрогуморальную активацию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, хронический воспалительный процесс, нарушение структурного и функционального состояния внеклеточного матрикса, повреждающее действие гипергликемии, атерогенез. В развитии этих процессов принимают участие биомаркеры, определение содержания которых в сыворотке крови пациентов способствует ранней диагностике прогрессирования ХСН у больных СД и развития осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть. В настоящем обзоре систематизированы данные литературы последних лет об основных механизмах развития ХСН и СД и о роли в этих механизмах биомаркеров — альдостерона, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, фактора некроза опухолей-альфа, фактора роста эндотелия сосудов, факторов роста фибробластов, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы-2, которые могут быть использованы для ранней диагностики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН и СД.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой. Это одна из наиболее частых причин госпитализации, инвалидизации и смертности населения, в том числе трудоспособного возраста. В России распространенность ХСН в популяции составляет от 7 до 10%, этим заболеванием страдают около 9 млн человек [1]. Несмотря на достижения современной медицины, количество пациентов с этой патологией продолжает расти, а прогноз ХСН остается неблагоприятным. В РФ средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной хронической недостаточностью кровообращения — 12% [2]. Существенное влияние на течение и прогноз ХСН оказывают коморбидные состояния, и наиболее значимым из них является сахарный диабет (СД), занимающий наряду с хронической обструктивной болезнью легких 3-4 место среди этиологических факторов ХСН. СД значительно отягощает течение ХСН, одновременно являясь фактором риска ее развития [3].

Эпидемиологические исследования ARIC, DIABHYCAR выявили взаимосвязь гипергликемии и развития ХСН у больных СД: прирост концентрации гликированного гемоглобина на каждые 1% способствовал увеличению риска ХСН на 8%. Негативное влияние ХСН у больных ХСН и СД проявилось 12-кратным увеличением смертности в течение года по сравнению с больными СД без признаков ХСН (36 против 3%) [4].

Клинические исследования CHARM, SAVE, VALIANT показали, что ХСН является предиктором осложнений у пациентов с СД [5]. Изучение патогенетических механизмов сопряженного течения ХСН и СД, выявление роли биомаркеров в развитии этой коморбидной патологии способствуют ранней диагностике прогрессирования ХСН и развития ее осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть.

Патофизиологические механизмы развития и прогрессирования ХСН и СД включают целый ряд патологических процессов и взаимодействий:

• нейрогуморальную активацию,
• эндотелиальную дисфункцию,
• оксидативный стресс,
• хронический воспалительный процесс,
• снижение чувствительности тканей к инсулину,
• повреждающее действие гипергликемии,
• атерогенез.

В каждом патогенетическом процессе принимают участие биомаркеры, концентрация которых в крови больных изменяется в зависимости от степени выраженности и направленности процесса.

Одним из основных механизмов патогенеза ХСН и СД является повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Гиперактивация РААС приводит к избыточному воздействию гормонов на регуляцию сердечно-сосудистого гомеостаза, усиленному преобразованию ангиотензина-I под влиянием ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ) в ангиотензин-II, который, в свою очередь, обусловливает гиперпродукцию альдостерона надпочечниками. Повышение продукции альдостерона приводит к нарушению водно-солевого баланса, увеличению внутри- и внесосудистого объема жидкости, развитию процессов фиброза в сердце и других органах, ремоделированию миокарда и коронарных сосудов, усилению эндотелиальной дисфункции и прогрессированию ХСН[6]. Высокий уровень альдостерона крови ассоциируется с ухудшением течения и прогноза ХСН [7]. Повышенная концентрация альдостерона в крови приводит к избыточной активации минералокортикоидных рецепторов в сердце, что способствует развитию апоптоза кардиомиоцитов и стимулирует синтез коллагена фибробластами, вызывает развитие фиброза миокарда, ремоделирования и диастолической дисфункции миокарда [6, 8].

РААС является одной из главных систем, влияющих на прогрессирование ХСН. С нарастанием тяжести ХСН возрастает активация альдостероновой системы, приводящая в дальнейшем к прогрессирующему нарушению водно-солевого обмена, прогрессирующему фиброзу миокарда, и, как следствие, к ухудшению течения и прогноза ХСН [9]. Развитие осложнений, таких как инфаркт миокарда, и формирование постинфарктной дисфункции миокарда сопровождается нейрогуморальной дизрегу-ляцией после ишемического повреждения и некроза, нарастанием активации РААС и гиперпродукции альдостерона, прогрессированием эндотелиальной дисфункции и фиброзирования миокарда [10].

Важным механизмом прогрессирования ХСН при СД является нарушение структурного и функционального состояния внеклеточного матрикса, обусловленное дисбалансом между экспрессией матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов. Повышенная экспрессия тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) развивается в ответ на увеличение выработки ММП, вызывающих деструкцию коллагена внеклеточного матрикса. ТИМП-1, ингибируя ММП, способствует усилению синтеза коллагена и его накоплению во внеклеточном матриксе с последующим развитием фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов [11, 12]. При развитии осложнений, таких как инфаркт миокарда, происходит усиление профибротических процессов с формированием постинфарктного фиброза миокарда, что сопровождается существенным повышением уровня ТиМп—1 в сыворотке крови пациентов [13, 14]. У больных СД сывороточные уровни ТИМП-1 более высокие, чем у больных без СД, что связано с повреждающим действием гипергликемии на функцию и метаболизм эндотелиоцитов, кардиомиоцитов и с прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность при СД являются факторами, потенцирующими процессы фиброза во внеклеточном матриксе [15].

Механизмы регуляции экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1) тесно взаимосвязаны с экспрессией провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) [16]. Повышение уровня ТИМП-1 в крови происходит в ответ на увеличение продукции ММП, что обусловлено гиперэкспрессией ФНО-а у больных ХСН и СД, а гиперэкспрессия ФНО-а, в свою очередь, поддерживается хроническим воспалением у таких больных. По мере нарастания тяжести ХСН у больных СД происходит усиление профибротических и провоспалительных процессов в миокарде, приводящих к повышению сывороточного содержания ТИМП-1 и ФНО-а [17]. 

Повышенный уровень ФНО-а является причиной процессов апоптоза эндотелия сосудов, инактивации оксида азота в эндотелии и усугубления эндотелиальной дисфункции, способствует образованию свободных радикалов и развитию оксидативного стресса [18, 19]. Повышение сывороточного уровня ФНО-а индуцирует процесс апоптоза кардиомиоцитов, что приводит к нарушению сократительной функции миокарда и прогрессированию ХСН. Усиление секреции ФНО-альфа способствует прогрессированию атеросклероза при СД, что связано с липидной инфильтрацей сосудистой стенки на фоне оксидативного стресса и гипергликемии, ростом атероматозных бляшек и развитием в дальнейшем сосудистых осложнений [20, 21].

Прогрессирование эндотелиальной дисфункции прикоморбидности ХСН и СД приводит к увеличению экспрессии проангиогенных факторов, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и факторов роста фибробластов (FGF). VEGF является основным регулятором ангиогенеза, и его функционирование тесно взаимосвязано с повышением уровня ФНО-а. VEGF способствует увеличению экспрессии и повышению активности ММП, в результате чего происходит разрыв базальных мембран и внеклеточного матрикса, миграция эндотелиальных клеток во внесосудистое пространство с последующим формированием новой капиллярной сети [22].

В процессе ангиогенеза участвуют и факторы роста фибробластов, из семейства которых наибольшее воздействие на ангиогенез оказывает FGF2, или основной фактор роста фибробластов (bFGF). FGF2 индуцирует экспрессию VEGF, стимулирует продукцию эндотелием ММП, расщепляющих внеклеточный матрикс. FGF2 и VEGF являются синергистами, способствуя неоангиогенезу [23]. При СД гиперпродукция VEGF и FGF2 приводит к формированию новых кровеносных сосудов и к их ремоделированию. Гипоксия, хроническое воспаление, окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликозилирования способствуют нарушению ангиогенеза и развитию сосудистых осложнений СД. Гиперпродукция VEGF приводит к нестабильности атеросклеротических бляшек и высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД [24]. При развитии ХСН выявлено снижение уровней VEGF и bFGF в крови по мере прогрессирования ХСН. При неблагоприятном характере течения ХСН выявлен исходно низкий уровень экспрессии VEGF у пациентов обоего пола, а также значимо низкий уровень bFGF у мужчин [25].

Факторы роста фибробластов FGF19, FGF21 и FGF23 функционируют как эндокринные регуляторы физиологических функций.

FGF19 препятствует развитию и прогрессированию ИБС. Концентрация FGF19 в крови больных ИБС значительно снижена, и выявлена положительная корреляция между уровнем FGF19, концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и адипонектина, препятствующего развитию атеросклероза [26].

FGF21 экспрессируется в эндотелиальных клетках и стимулируется высоким содержанием глюкозы. Усиление экспрессии FGF21 защищает эндотелиоциты от действия NO-синтазы и препятствует развитию эндотелиальной дисфункции. Содержание FGF21 значительно возрастает в крови больных ИБС, страдающих диабетом, гипертонической болезнью, а также при нарушении липидного профиля с преобладанием ЛПНП. Концентрация FGF21 значительно повышается в тканях сердца у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью [27]. Повышение концентрации FGF21 в крови при патологии сердечно-сосудистой системы обусловлено компенсаторной реакцией на нарушения углеводного и липидного обмена: высокие уровни FGF21 у пациентов связаны с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, ожирением, сахарным диабетом и его осложнениями. На ранних стадиях СД уровень FGF21 в сыворотке крови повышается, что благотворно влияет на сердце. На поздней стадии диабета уровень FGF21 снижается, что способствует поражению сердца при СД [28]. Выявлена корреляция FGF21 с патологическим ангиогенезом и изменением нормальной геометрии сердца при ИБС, СД и ожирении [29]. FGF23 играет существенную роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Содержание GF23 в крови у мужчин в норме ниже, чем у женщин. В крови пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью уровень FGF23 повышен и положительно коррелирует с содержанием альдостерона и плохим клиническим прогнозом. Чем сильнее нарушена проходимость коронарных сосудов и тяжелее сердечная недостаточность, тем выше в крови концентрация FGF23 [26].

Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных ХСН и СД тесно связано с сосудистым воспалением и процессами атерогенеза, в развитии которых важная роль принадлежит липопротеин-ассоциированной фосфолипазе-2 (Лп-ФЛА2). Лп-ФЛА2 участвует в регуляции липидного обмена, в гидролизе фосфолипидов окисленных ЛПНП, в результате чего образуются окисленные жирные кислоты и лизофосфатидилхолин, которые оказывают атерогенное действие, повышают экспрессию молекул адгезии и угнетают производство эндотелиального оксида азота [30]. Лизофосфатидилхолин способствует локальному синтезу ММП, разрушающим коллагеновый матрикс атероматозной бляшки и повышающим склонность бляшки к разрыву. Лп-ФЛА2 специфична в отношении сосудистого воспаления, свидетельствует о нестабильности атеросклеротической бляшки и способствует развитию атероскероза. У больных с ИБС и нарушением углеводного обмена уровень Лп-ФЛА2 положительно коррелирует с общим холестерином, холестерином ЛПНП и коэффициентом атерогенности [31, 32]. У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, у больных СД 2 типа, у лиц пожилого возраста повышение уровня Лп-ФЛА2 в крови является показателем высокого риска неблагоприятных коронарных событий и сердечно-сосудистой смертности [33].

Прогрессирование ХСН при СД приводит к развитию структурных и функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе, и прежде всего в сердце, что выявляется при эхокардиографическом исследовании:

• увеличению объемных показателей левого предсердия и левого желудочка,
• развитию концентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования миокарда с увеличением показателей массы миокарда и индекса массы миокарда,
• снижению фракции выброса левого желудочка,
• нарушение как систолической, так и диастолической функций левого желудочка [34].

Нарушение диастолической функции левого желудочка обусловлено прогрессированием фиброза миокарда за счет избыточного образования и накопления коллагена во внеклеточном матриксе. Снижение систолической функции левого желудочка обусловлено процессами апоптоза и гибели кардиомиоцитов с развитием заместительного фиброза миокарда [35]. В случае развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, снижение фракции выброса определяется еще и процессами формирования рубцовой ткани на месте некроза миокарда, а у пациентов отмечаются более выраженные изменения структуры и функции сердца.

Происходит и изменение содержания биомаркеров в крови, определение концентрации которых позволяет в ранние сроки диагностировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, своевременно назначить лечение и предотвратить тем самым или минимизировать негативные последствия заболевания. Это, в свою очередь, снизит частоту госпитализации, инвалидизации и смертности пациентов.

Практикующим врачам-терапевтам, кардиологам, эндокринологам необходимо знать основные механизмы развития ХСН и СД, уметь использовать и интерпретировать биомаркеры этой сложной коморбидной патологии для эффективной диагностики и лечения пациентов в условиях стационаров, поликлиник, медицинских центров.

Литература

1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25, № 11. — С. 40-83
2. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф. Т. и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т. 58, № 6S. — С. 8-158.
3. Марданов Б.У., Корнеева М.Н., Ахмедова Э. Б. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: отдельные вопросы этиопатогенеза, прогноза и лечения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2016. — Т. 12, № 6. — С. 743-748.
4. Мамедов М.Н., Бондаренко И.З., Мареев Ю.В., Канорский С.Г., Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В. Новое положение по хронической сердечной недостаточности Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов у больных с сахарным диабетом: комментарии российских экспертов // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. — 2018. — № 20. — С. 43-50.
5. Seferovic P.M., Petrie M.C., Filippatos G.S. et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // Eur J Heart Fail. — 2018. —Vol. 20 (5). — P. 853-872.
6. Обрезан А.Г., Куликов Н.В. Нейрогуморальный дисбаланс при хронической сердечной недостаточности: классические и современные позиции // Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т. 9, № 149. — С. 83-92.
7. Шевелёк А.Н. Влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на уровень альдостерона крови у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка // Медицинский вестник Юга России. — 2020. — Т. 11, № 4. — С. 67-73.
8. Pugliese N.R., Masi S., Taddei, S. The renin-angiotensin-aldosterone system: a crossroad from arterial hypertension to heart failure // Heart Fail. Rev. — 2020. — Vol. 25. — P. 31-42.
9. Гостева Е.В., Васильева Л.В., Осипова О.А., Стародубцева И.А., Суслова Е.Ю. Динамическая оценка влияния фармакотерапии на структурно-функциональные показатели сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса с учетом коморбидной патологии // Терапия. — 2021. — Т. 1, № 43. — С. 39-46.
10. Кашталап В.В., Седых Д.Ю., Барбараш О.Л. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении пациентов с постинфарктной сердечной недостаточностью: роль эплеренона // Consilium Medicum. — 2019. —Т. 21, № 1. — С. 51-55.
11. Мясоедова Е.И. Содержание матриксной металлопротеиназы-1 и ее ингибитора у пациентов с ишемической кардиомиопатией // Вестник новых медицинских технологий. — 2016. — Т. 23, № 4. — С. 50-53.
12. Toba H., Lindsey M.L. Extracellular matrix roles in cardiorenal fibrosis: Potential therapeutic targets for CVD and CKD in the elderly // Pharmacol. Ther. — 2019. — Vol. 193. —P. 99-120.
13. Печерина Т.Б., Барбараш О.Л. Матриксные металлопротеиназы. клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2019. — Т. 4, № 2. — С. 84-94.
14. El-Din D.S., Amin A.I., Egiza A.O. Utility of Tissue Inhibitor Metalloproteinase-1 and Osteopontin as Prospective Biomarkers of Early Cardiovascular Complications in Type 2 Diabetes // Open Access Macedonian J of Med Sciences. — 2018. — Vol. 6 (2). — P. 314-319.
15. Лебедев Д. А., Лясникова Е. А., Васильева А. А., Васильева Е. Ю., Бабенко А. Ю., Шляхто Е. В. Молекулярный биомаркер-ный профиль хронической сердечной недостаточности с промежуточной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне сахарного диабета 2 типа // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25, № 10. — С. 39-67.
16. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2016. — № 2. — С. 11-22.
17. Ефремова Л.С., Васильева Л.В., Гостева Е.В. Значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и фактора некроза опухолей альфа для диагностики прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом // Медицинский альманах. — 2021. — Т. 4, № 69. — С. 48-54.
18. Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н., Малкова М.И. и др. Фактор некроза опухоли а — маркер системного воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью // Практическая медицина. — 2017. — Т. 2, № 103. — С. 24-27.
19. Schumacher S.M., Naga Prasad S.V. Tumor Necrosis Factor-a in Heart Failure: An updated review // Curr Cardiol Rep. — 2018. — Vol. 20 (11). — P. 117.
20. Akash M.S.H., Rehman K., Liaqat A. Tumor Necrosis FactorAlpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus // J. Cell. Biochem. — 2018. — Vol. 119 (1). — P. 105-110.
21. Тополянская С.В. Фактор некроза опухоли-альфа и возраст-ассоциированная патология // Архивъ внутренней медицины. — 2020. — Т. 10, № 6. — С. 414-421.
22. Шамитова Е.Н., Сымулова И.С., Леванова М.М., Кашеварова Э.А. Механизмы и факторы ангиогенеза // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2019. — № 9. — С. 30-34.
23. Melincovici C.S., Bo§ca A.B., §u§man S., Marginean M., Mihu C., Istrate M., Moldova I.M., Roman A.L., Mihu C.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis // Rom J Morphol Embryol. — 2018. — Vol. 59 (2). — P. 455-467. PMID: 30173249.
24. Шевченко Ю.Л., Борщев Г.Г. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. —2018. — Т. 13, № 3. — С. 96-102.
25. Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Торим Ю.Ю., Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Пустоветова М.Г., Попова А.А., Андриянова А.В. Патогенетическая и прогностическая значимость ростовых факторов в развитии хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 2017. — Т. 57, № 10. — С. 20-28.
26. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Рыжак Г.А., Салль Т.С., Трофимова С.В. Факторы роста фибробластов FGF19, FGF21, FGF23 как эндокринные регуляторы физиологических функций и геропротекторы. Эпигенетические механизмы регуляции // Успехи современной биологии. — 2017. — Т. 137, № 1. — С. 84-99.
27. Phan P., Saikia B.B., Sonnaila S., Agrawal S., Alraawi Z., Kumar T.K.S, Iyer S. The Saga of Endocrine FGFs // Cells. — 2021. — Sep. 14. — Vol. 10 (9). — P. 2418.
28. Zhang X., Yang L., Xu X., Tang F., Yi P., Qiu B., Hao Y. A review of fibroblast growth factor 21 in diabetic cardiomyopathy // Heart Fail Rev. — 2019. — Vol. 24 (6). — P. 1005-1017.
29. Прощай Г.А., Ворохобина Н.В., Загарских Е.Ю., Парцерняк С.А., Парцерняк А.С. Фактор роста фибробластов 21 и его влияние на метаболические процессы в организме человека // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. — 2018. — Т. 13, № 1. — С.38-45.
30. Османкулова Г.Э., Норузбаева А.М. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом // Кардиологический вестник. — 2016. — Т. 11, № 1. — С. 34-37.
31. Huang F., Wang K., Shen J. Lipoprotein-associated phospholipase A2: The story continues // Medicinal Research Reviews. — 2020. — Vol. 40 (1). — P.79-134.
32. Benderly M., Sapir B., Kalter-Leibovici O., Zimlichman R. Lipoprotein associated phospholipase A2, and subsequent cardiovascular events and mortality among patients with coronary heart disease // Biomarkers. — 2017. — Vol. 22 (3-4). — P. 219-224.
33. Сваровская А.В., Тепляков А.Т., Гусакова А.М., Гарганеева А.А. Роль маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в прогнозе развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ИБС и метаболическим синдромом, перенесших коронарное
    стентирование // Кардиология. — 2020. — Т. 60, № 8. — С. 98-105.
34. Душина А.Г., Лопина Е.А., Либис Р.А. Особенности хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка // Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24, № 2. — С. 7-11.
35. Драпкина О.М., Джиоева О.Н. Современные эхокардиографические критерии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: не только диастолическая дисфункция // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — Т. 19, № 2. — С. 24-54.